Marcos nació en 1425 en Fonditore, poblado de la comuna de Montegallo, donde su padre, Claro de Marchio, se había retirado hacía algunos años para huir de las feroces facciones que azotaban a Ascoli Piceno. Regresó a esta ciudad para facilitar los estudios a Marcos, que pronto pasó a la Universidad de Perusa y de aquí a Bolonia, donde se doctoró en Leyes y Medicina. En Ascoli ejerció un tiempo la profesión de médico. Para satisfacer los deseos de su padre, en 1451 se casó con Clara Tibaldeschi, noble mujer, con la cual vivió en continencia. A la muerte de su padre, al año siguiente, de común acuerdo los esposos abrazaron la vida religiosa, ella acogida entre las clarisas del monasterio de Santa Clara de las Damas Pobres en Ascoli, él en el convento de los Hermanos Menores de Fabriano.

Hecho el noviciado en Fabriano, fue superior en San Severino, luego comenzó la misión de predicador, bajo la guía del gran cohermano y coterráneo san Jaime de la Marca. Las principales llagas de su siglo eran las guerras civiles y la usura, ejercida sobre todo por los banqueros judíos. Marcos, con fervorosa predicación, llevó la paz y la concordia y calmó las facciones en Ascoli, Camerino, Fabriano y en otras ciudades. Contra el abuso de los judíos instituyó «Montes de Piedad» en Ascoli (1458), Fabriano (1470), en Fano (1471), en Acervia (1483), en Vicenza (1486), en Ancona, Camerino, Ripatransone y en Fermo (1478).

En 1480, junto con otros cohermanos, fue nombrado por Sixto IV predicador y colector para la cruzada. También fue director espiritual de la beata Camila Bautista Varano. Encontró tiempo para escribir también algunas obras, entre ellas «La Tavola della Salvezza» (Tabla de salvación), que imprimió en Florencia en 1494.

El 19 de marzo de 1496 en Vicenza, donde estaba predicando, fue sorprendido por la muerte y fue sepultado en la iglesia franciscana de San Biagio Vecchio, donde fue objeto de culto público. En Ascoli Piceno hay en la iglesia franciscana una pintura del beato, fechada en 1506. En Montegallo se erigieron altares en su honor. No mucho después de su muerte fue compuesta una alabanza rítmica latina que exalta su vida santa.

Marcos de Montegallo pertenece al numeroso grupo de predicadores del Evangelio y de la penitencia del estilo, inalcanzable por su equilibrio sobrenatural, de san Bernardino de Siena. Ellos produjeron una primavera de vida cristiana, una florescencia extraordinaria de santidad. Aprobó el culto del beato SS Gregorio XVI el 20 de septiembre de 1839.